Technology Transfer/批件转让

    艾氟康唑(原料及制剂)

    结构式:

      

    加拿大Valeant制药公司2014年6月9日宣布,旗下Valeant制药北美子公司的外用抗真菌药艾氟康唑(efinaconazole)10%外用溶液获FDA批准,用于甲癣的治疗,该药是首个外用三唑类(trizole)抗真菌药物。此前,Jublia已于2013年11月获加拿大卫生部批准。Jublia在美国的销售额预计可达3-8亿美元。


    甲癣是一种发生在人指(趾)甲上的由真菌感染引起的传染性疾病,致病菌先侵入远端甲下甲床,甲床下角质增生、增厚,甲板可变为白色、棕色至灰褐色,表面凹凸不平,失去光泽,甲板缺失、松脆。该病目前治疗不足,很大程度上是由于现有治疗药物的局限性。之前,非处方或处方外用药提供的疗效十分有限,在用药的同时往往需要频繁清创,或刮、切割或去除指甲。处方口服药则由于药物相互作用和严重的安全性问题而应用十分有限。三唑类抗真菌药具有疗效显著、毒副作用小等优点,是目前抗真菌药物研发的主流。其他治疗皮肤真菌病的最新外用抗真菌药,有咪唑类,丙烯胺类的奈替芬,特比奈芬和吗琳类的阿莫罗芬。 咪唑类作用是抑制麦角甾醇的合成。麦角甾醇是真菌细胞膜上的重要成份,这一活性要依赖于细胞色素P450,其更重要的一步是抑制羊毛甾醇的14-a脱甲基作用。 克霉唑和咪康哇在20年前已经开始应用。丙烯胺类作用是阻断角鳖烯环化物.真菌存在于泥土、水和腐败的植物中,有隔膜、角状的分枝状菌丝;但毛霉目的菌丝呈带状分枝、无隔膜或少隔膜。真菌通常经呼吸道进入人体内,后经血源播散至神经系统(CNS)。即使是免疫功能正常的人也可因手术、创伤、静脉吸毒或污染的医疗用品等原因受到感染。真菌(包括皮炎外瓶霉和嘴突凸脐蠕孢)可以直接感染 CNS 或脊髓组织。真菌也可从邻近组织(窦状结构、乳突或眼眶)播散至 CNS。筛窦的感染可经导静脉引起海绵窦血栓形成;筛窦的菌丝可经筛骨纸板进入眶周,威胁眼球、眼外肌和眼后结构(包括视神经)。


    目前,主要的抗真菌药物有三类:多烯类(二性霉素 B 制剂),三唑类(主要用于内服或注射,有伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑)和棘白菌素类(卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净)。伏立康唑是治疗CNS 曲霉菌的主要药物;二性霉素 B 及其脂质体是治疗毛霉菌的一线药物。其它三唑类和棘白菌素类药物对于 CNS 真菌感染的治疗作用尚未完全阐明。抗菌药在脑脊液中的分布完全不同。伏立康唑的分子量相对较小(349 道尔顿),中度亲脂性,在人和动物脑脊液中的浓度约为血浆浓度的 50%。其它三唑类,如泊沙康唑(708 道尔顿)和伊曲康唑(705 道尔顿),高度亲脂性,在脑脊液中的浓度可忽略。两性霉素 B(923 道尔顿)及其脂质体在脑脊液中的含量较少,但仍可测及。棘白菌素类是大分子量的环六胜肽(1140~1292 道尔顿),在脑脊液中不可测及。由于局部毒付作用和缺乏有效性的证据,因此不推荐通过脑室造口术或鞘内给药的方式应用抗真菌药物。


    甲癣是指甲的真菌感染。最近对欧洲和美国人群的甲癣调查回顾发现,其平均患病率为 4.3%。甲癣可引起疼痛和不适,并且可影响患者的生活质量,损害患者的心理和生理健康。指甲疾病可导致触觉功能受损或丧失,而趾甲疾病则妨碍行走、运动和穿鞋的舒适度。患者如不接受治疗,可传染给其他家庭成员,并且可能污染公共区域。

    甲癣的真菌感染可呈慢性过程,并对治疗产生抵抗,有 16%-25% 的患者经现有的治疗无法获得治愈。就目前所知,感染无法自发性清除。甲癣是一种多因素的疾病。真菌无处不在,一旦甲受损,则发生感染的风险增加。糖尿病是一个独立的危险因素,1/3 的糖尿病患者受累。一项多中心调查显示,糖尿病患者发生甲癣的几率是非糖尿病患者的 2 倍。在糖尿病患者中,病甲可损伤周围皮肤,由于患者有感觉神经病,因而可能未留意,从而使患者易于发生骨髓炎、坏疽和糖尿病足。年龄增大是另一个危险因素,在老年人(年龄 >70 岁)中,病甲可损伤皮肤,导致细菌或其他病原体入侵引起蜂窝织炎。遗传也被认为是一个危险因素,因为红色毛癣菌感染具有家族性常染色体显性遗传倾向。由红色毛癣菌引起的远端侧位型甲癣具有家族遗传倾向,与家庭成员间的传播无关。


    在一项多中心研究中,银屑病患者发生甲癣的几率较同年龄同性别的非银屑病患者高 56%,足部甲癣的患病率为 13%。在一项包含 500 名参与者的流行病学研究中,HIV 感染者的甲癣患病率为23.2%,在一个大规模甲癣病例系列中,每天吸烟 2 包或以上的患者占 83.3%,不吸烟者占 14.8%,周围动脉疾病是另一个混杂的危险因素。报道的外在危险因素包括体育活动增加、潮湿环境下的工作增多、鞋子不合脚、公共游泳池、工作接触化学制品、赤脚行走和咬指甲。患病率亦取决于职业(运动员)、气候、生活环境和旅行频率。


    艾氟康唑溶液是第一代三唑类抗真菌药,可一天 1 次应用,持续 48 周。在远端侧位甲下型甲癣患者中开展的 2 项相似的多中心、随机、双盲、赋形剂对照研究显示,艾氟康唑的完全治愈率(17.8%和 15.2%)高于赋形剂(3.3% 和 5.5%)。因此, 艾氟康唑溶液是值得研究与开发的,该药已在加拿大获得批准,但美国仍在审批中。