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    双氯芬酸依泊胺

    (原料、凝胶、巴布贴剂)

        非甾体抗炎药是指一组化学结构上不属于甾体类的抗炎镇痛药物,英文缩写为NSAIDs。NSAIDs有消炎、镇痛和解热的作用,是治疗类风湿关节炎和其关节炎的基础药物,每年消耗量非常大,市场容量可观。
        早在古希腊时代罗马的医生就发现用柳树皮的浸出液可以治疗疼痛,1763年发现了水杨酸的有效成分,1899年具有划时代意义的阿司匹林问世,从而开创了人工合成抗炎药的时代。
    近年来NSAIDs的研究发展迅速。据统计,1993-1997年第一季度我国卫生部批准的NSAIDs新药达到78个。对NSAIDs的分类有许多不同的方法,著名风湿病学专家董怡教授认为可以分为水杨酸、苯丙酸、吲哚类、昔康类、灭酸类和奈普酮等七大类。

        双氯芬酸为灭酸类非甾体抗炎镇痛药,前列腺素合成抑制剂,具有抗炎、镇痛作用。常用于缓解肌肉、软组织和关节的轻至中度疼痛。如:缓解肌肉、软组织的扭伤、拉伤、挫伤、劳损、腰背部损伤引起的疼痛以及关节疼痛等。
        20世纪70年代后,瑞士汽巴嘉基、SS制药、Wakamoto制药相继开发上市。经过多年的临床应用,目前该品仍是瑞士诺华公司的拳头产品之一,2005年全球性市场为6.89亿美元,2006年销售额为6.9亿美元。
    我国自1986年开始生产双氯芬酸,目前国内双氯芬酸钠原料药产量大约为1000多吨,外贸出口是推动产业发展的主要动力,年出口量占据了国内总量的40%左右。经过国家实施药品GMP认证后,目前拥有双氯芬酸钠原料药生产注册证的企业有37家,双氯芬酸钾原料药生产企业为13家,双氯芬酸二乙胺原料药生产企业为2家,但这些厂家中能形成一定生产规模的尚不到1/5。
    双氯芬酸在我国NSAIDs市场中占据了重要地位,约占这一品类中30%的份额,主要制剂有片剂、胶囊、注射剂、外用凝胶剂及复方制剂,其中口服剂型占据了整个市场的80%。由于双氯芬酸制剂属于普药品种,因此有百余家企业角逐这一市场。扶他林、戴芬和迪克乐克3个外资品牌占据了市场份额的75%,其他众多国产品牌药物仅占25%。

        国内已有双氯芬酸二乙胺凝胶和双氯芬酸钠凝胶剂上巿。但是由于双氯芬酸钠和双氯芬酸二乙胺盐的水溶性不是很理想,皮肤渗透性比较差,生物利用度不理想。所以需要找到一种水溶性好,生物利用度高的新型外用镇痛药。

        双氯芬酸依泊胺为一新型结构的化合物,经制备成相应的外用凝胶剂后,有效成份能迅速被皮肤吸收并聚积于皮下组织,然后渐渐释放到周围组织结构,这使有效成份能快速达到局部高浓度而起到良好疗效,而发生全身不良反应的危险性非常小。

    一、双氯芬酸依泊胺凝胶剂

    基本处方:

        该凝胶剂中含有重量百分比为:双氯芬酸依泊胺作为主要活性成分,优选1.3%( 0-20%) 油脂、0-5%表面活性剂、5-20%助溶剂、pH调节剂、5-20% 抑菌剂、0.5-2.0%凝胶基质等,其余量用纯净水补足。

       油脂:指的是多碳长链脂肪酸甘油三酯,聚氧乙烯脂肪醇,聚氧乙烯硬脂酸酯中的一种或几种;优选聚氧乙烯氢化蓖麻油40。

       表面活性剂:指的是非离子性表面活性剂;优选聚乙二醇400硬脂酸酯。

       助溶剂:指的是甘油,丙二醇,聚乙二醇类中的一种或几种;优选丙二醇。

       pH调节剂:指的是:氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾或三乙醇胺中的任何一种;优选三乙醇胺。

       抑菌剂:指的是:、羟苯乙酯、三氯叔丁醇、异丙醇中的任何一种或多种;优选异丙醇。

       凝胶基质:可选用天然或合成的多种聚合物如甘油明胶、果胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或卡波姆中的任何一种;优选卡波姆。

    凝胶剂的制备过程:

        ①、将卡波姆加入适量纯化水中自然溶涨24小时,搅匀,用三乙醇胺调 pH至6. 0-8. 0,在50℃水浴中加热备用;

        ②、将丙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚乙二醇400硬脂酸酯混合,在50℃水浴中加热融化,混合均匀,将双氯芬酸依泊胺加入液体中搅拌溶解,备用;

        ③、待1和2温度都达到45℃左右,将2缓慢的倒入1中,边加边搅拌均匀,待2完全加入1后,混合物再在水浴中继续搅拌10分钟,取出,冷却;

        ④、待3冷却到室温后,加入异丙醇,补加纯净水至全量;

        ⑤、搅拌均匀,脱气,灌装,包装即得。

    本法所制的凝胶剂为乳白色半透明流动的半固体制剂。pH值为6. 0-8. 0,优选pH7.8;此pH范围符合皮肤用药的生理特点,可避免对皮肤的刺激性和灼烧感,

      止痛优势:

    ①、快速深入渗透

    可以强力渗透,直达痛源,快速起效。

    ②、强效止痛抗炎

    它的主要成分“双氯芬酸”是医生公认的止痛金标准,能有效抗炎镇痛,加速恢复。

    ③、用药更安全

    不会引起皮肤过敏,常见的不良反应极轻微,外用于患处,可以有效减少口服止痛药引起的胃肠道不适、心血管等不良反应。

    二、双氯芬酸依泊胺巴布贴剂

        巴布剂是一种外用贴膏剂,在日本有较久的应用历史。系药材提取物、药材或/和化学药物与适宜的亲水性基质混合后,被涂布在背衬材料上制成的贴膏剂,由背衬(常用无纺布、弹力布)、膏体、防黏膜(膏体表面的隔离膜)组成。

    巴布剂特点

    ①、基质成分不同

        众所周知,一般的橡皮膏基质都采用橡胶或高聚化学材料,而这些材料是由酒精提取的化合物,且对皮肤有较大的刺激。本产品采用水溶性高分子材料为主要成分,很好的避免了橡胶和高聚化学材料基质带来的缺点。

    ②、药物包容大

        一般的透皮药贴其基质与药物的比例在90:10,而该产品实验证明可将比例上升至65:35,相比之下药物比例的增加和含药层的增厚能够完全满足单位给药和药效持久。进一步保证和加强了药物治疗的效果。

    ③、强渗透、控缓释效果好

        本品采用亲水性高分子材料,使药物始终处于活性状态,提高了药物活性成分的皮肤渗透,药物能迅速直达病灶,迅速起效。药物可在24小时至120小时以至更长时间内均匀释放药效,避免了药物的峰谷现象,即药物的缓控释效果明显,这样可以提高药物成分的有效利用率,而且做到长效恒定。目前国内市场用热熔胶和化工胶制作贴剂,完全将药物包裹在胶体内,药物透皮吸收的效果非常差。

    ④、与药物亲和力强

        本品采用了特殊的中性配方,其ph值在7左右,可以添加中药、西药、水溶性、非水溶性、酸性、碱性等各种药物,且对药物无任何理化性质的改变,是理想的添加多种治疗药物的医药载体。

    ⑤、无毒、无刺激、不过敏

        由于本品采用了天然及合成材料,经科学配制,无毒、无刺激,对人体皮肤无任何过敏现象,该产品制成药贴后,在人体使用,不会出现皮肤泛白、刺痒或红斑等现象,不污染皮肤,避免了传统膏贴汞、铅等有害物质对人体带来的损害。

    ⑥、粘度可控且适中,可以反复揭贴

        该产品制成药贴后不同于一般的橡皮膏和传统黑膏药,橡皮膏对皮肤粘贴力过大,会导致体毛受损,剥离困难,造成患者痛苦,且为一次性使用,黑膏药使用时必须加热,粘带体毛和污染皮肤,本剂型由于可调节粘度和亲和力,可以做到对人体粘贴力适中,剥离容易,而且可以反复揭贴。

    ⑦、皮肤亲和力更密切

        本品采用新型配方,进一步增强了对人体皮肤的亲和力,药物成份受人体温度感应向人体内渗透,药物的效能可以受皮肤温度调节,揭下后药物便可停止挥发,而一般贴剂揭下后药物严重挥发以至短时间内容易失效。

    ⑧、低温加工、保护药物的有效成份

        该剂型选用高分子亲水性材料合成配制,尤其基质调配过程中,温度控制在75℃以下,众所周知,普通贴剂加工过程中使用热熔胶,而热熔胶其熔点在135℃以上,长时间药物在高温135℃的胶体中搅拌会造成药物有效成分的挥发和破坏,而相比之下水性巴布剂基质低温加工避免了这一弊端。

    ⑨、绿色环保,适合市场

        该剂型由于采用亲水性绿色材料,稀释剂采用医药级纯化水,透皮剂采用水性天然材料,基质完全可以口服,无明火加工,选用医药级备膜备布(大网眼涤纶无纺布)和含棉75%以上水刺布加工涂布,没有环境污染,完全符合国家贴剂的生产要求。

        由此可见:双氯芬酸依泊胺在制成巴布剂之后,载药量加大,且控缓释效果非常好,可以长时间作用于病灶周围,达到强力止痛的效果。

        目前许多企业已经拥有自己独特的拳头产品,如北京诺华的扶他林,中美施贵宝的百服宁、天津中美史克的芬必得和必理通、强生公司的泰诺等(其中百服宁、必理通和泰诺的有效成分都是扑热息痛),这些企业依靠行之有效的营销策略和巨大的品牌广告效应占领了NSAID市场的主要份额;而且一些合资或外资企业以新的技术的市场份额,如SEARLE的双氯芬酸/米索前列素、BIREX和瑞士赫尔森的尼美舒利(美舒宁)、浙江默沙东的舒林酸(奇诺力)都进入了NSAID销售前十位。
    随着我国OTC市场的开放,预计NSAID的竞争将会更加激烈。因此,国内企业不要仅仅只把注意力放几个传统产品上,应该加大科研开发力度和市场研究深度,密切关注药物研究进展和市场动态,努力开发有自我知识产权的高科技含量新产品,并以合适的市场营销手段将其推向市场,振兴非甾体抗炎药的民族产业。